Graft-versus-host-Krankheit - Wikipedia

Graft-versus-host-Krankheit ( GvHD ) ist eine medizinische Komplikation nach dem Erhalt von transplantiertem Gewebe von einer genetisch anderen Person. GvHD ist im Allgemeinen mit Stammzelltransplantaten assoziiert, wie solchen, die bei Knochenmarktransplantaten auftreten. Die GvHD gilt auch für andere Formen von transplantierten Geweben, beispielsweise für Transplantate fester Organe.

Weiße Blutkörperchen des Immunsystems des Spenders, die im gespendeten Gewebe verbleiben (das Transplantat), erkennen den Empfänger (den Wirt) als fremd (nicht-selbst). Die in dem transplantierten Gewebe vorhandenen weißen Blutkörperchen greifen dann die Körperzellen des Empfängers an, was zu GvHD führt. Dies sollte nicht mit einer Transplantatabstoßung verwechselt werden, die auftritt, wenn das Immunsystem des Transplantatempfängers das transplantierte Gewebe abstößt; GvHD tritt auf, wenn die weißen Blutkörperchen des Spenders den Empfänger ablehnen. Das zugrunde liegende Prinzip (Alloimmunität) ist das gleiche, aber die Details und der Verlauf können abweichen. GvHD kann auch nach einer Bluttransfusion auftreten, wenn die verwendeten Blutprodukte nicht mit einem anerkannten Erreger-Reduktionssystem bestrahlt oder behandelt wurden.

Anzeichen und Symptome [ edit ]

Von akutem Graft gegen Wirt-Krankheit betroffener Mäulendarm

Im klassischen Sinne wird akute Graft-versus-host-Krankheit durch Selektivität charakterisiert Schäden an Leber, Haut (Hautausschlag), Schleimhaut und Magen-Darm-Trakt. Neuere Forschungen zeigen, dass andere Zielorgane der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit das Immunsystem (das hämatopoetische System, z. B. das Knochenmark und der Thymus) selbst und die Lunge in Form einer immunvermittelten Pneumonitis einschließen. Biomarker können verwendet werden, um spezifische Ursachen der GvHD zu identifizieren, wie beispielsweise Elafin in der Haut. ^[1] Chronische Transplantat-Wirt-Krankheit befällt auch die oben genannten Organe, kann jedoch auf lange Sicht auch das Bindegewebe schädigen und exokrine Drüsen. ^{[ Zitat benötigt ]}

Akute GvHD des GI-Trakts kann zu schweren Darmentzündungen, Schleimhautansammlungen, starkem Durchfall, Übelkeit, und Erbrechen. Dies wird typischerweise durch Darmbiopsie diagnostiziert. Die Leber-GvHD wird anhand des Bilirubin-Spiegels bei akuten Patienten gemessen. Haut-GvHD führt zu einem diffusen roten makulopapulösen Hautausschlag, manchmal in einem spitzenartigen Muster. ^{Zitat benötigt}

Schleimhautschäden an der Vagina können zu starken Schmerzen und Narben führen und erscheinen sowohl bei akuter als auch bei chronischer GvHD. Dies kann zu einer Unfähigkeit führen, Geschlechtsverkehr zu haben. ^[2]

Die akute GvHD wird wie folgt durchgeführt: Gesamtnote (Haut-Leber-Darm), wobei jedes Organ individuell von einem Tief von 1 bis 1 gestaffelt wird ein Hoch von 4. Patienten mit Grad IV-GvHD haben in der Regel eine schlechte Prognose. Wenn die GvHD schwer ist und eine intensive Immunsuppression mit Steroiden und zusätzlichen Mitteln erfordert, um unter Kontrolle zu kommen, kann der Patient als Folge der Immunsuppression schwere Infektionen entwickeln und an einer Infektion sterben. ^{[] ]}

In der Mundhöhle manifestieren sich chronische Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen als Lichen planus mit einem höheren Risiko einer malignen Umwandlung in ein orales Plattenepithelkarzinom im Vergleich zum klassischen oralen Lichen planus. Im Vergleich zu Mundkrebs bei nicht hämatopoetischen Stammzelltransplantationspatienten kann ein mit Graft-versus-host-disease assoziierter Mundkrebs aggressiver sein und eine schlechtere Prognose aufweisen. ^[3]

Types [ edit ]

Im klinischen Umfeld wird die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit in akute und chronische Formen unterteilt und anhand des betroffenen Gewebes und der Schwere der Reaktion bewertet oder bewertet.

^{[4] [5]}

• Die akute oder fulminante Form der Krankheit (aGvHD) wird normalerweise innerhalb der ersten 100 Tage nach der Transplantation beobachtet und stellt eine große Herausforderung dar. ^[6] Transplantationen aufgrund assoziierter Morbidität und Mortalität. ^[7]


• Die chronische Form der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (cGvHD) tritt normalerweise nach 100 Tagen auf. Das Auftreten mäßiger bis schwerer Fälle von cGVHD beeinflusst das Langzeitüberleben negativ. ^[8]

Billingham-Kriterien: Damit GvHD auftreten kann, müssen drei Kriterien erfüllt sein. ^[2]

• Es wird ein immunkompetentes Transplantat mit lebensfähigem und funktionellem Immun verabreicht Zellen.


• Der Empfänger unterscheidet sich immunologisch vom Donor-Histo-Inkompatibel.


• Der Empfänger ist immun geschädigt und kann daher die transplantierten Zellen nicht zerstören oder inaktivieren.

Nach Knochenmarkstransplantation sind in der Zelle T-Zellen vorhanden Das Transplantat greift die Gewebe des Transplantatempfängers entweder als Kontaminanten oder absichtlich in den Wirt ein, nachdem es Wirtsgewebe als antigen fremd wahrgenommen hat. Die T-Zellen produzieren einen Überschuss an Cytokinen, einschließlich TNF-α und Interferon-gamma (IFNγ). Eine Vielzahl von Wirtsantigenen kann die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit auslösen, darunter die humanen Leukozytenantigene (HLA). Die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit kann jedoch auch dann auftreten, wenn HLA-identische Geschwister die Spender sind. HLA-identische Geschwister oder HLA-identische, nicht verwandte Spender haben oft genetisch unterschiedliche Proteine ​​(sogenannte Minor-Histocompatibility-Antigene), die von Major-Histocompatibility-Komplex (MHC) -Molekülen den T-Zellen des Donors präsentiert werden können, die diese Antigene als fremd betrachten und so ein Antigen bilden Immunantwort. ^[9]

Für den Transplantatverlust am meisten verantwortliche Antigene sind HLA-DR (erstes Halbjahr), HLA-B (erstes zwei Jahre) und HLA-A (Langzeitüberleben). ^[10]

Während Spender-T-Zellen als Effektorzellen der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit unerwünscht sind, sind sie für die Transplantation wertvoll, indem sie verhindern, dass das restliche Immunsystem des Empfängers das Knochenmarkstransplantat abstößt (Wirt-gegen-Transplantat). Da Knochenmarkstransplantationen häufig zur Krebsbehandlung verwendet werden, vor allem bei Leukämie, haben Spender-T-Zellen außerdem einen wertvollen Effekt zwischen Transplantat und Tumor gezeigt. Aktuelle Forschungsarbeiten zur allogenen Knochenmarkstransplantation beinhalten Versuche, die unerwünschten Aspekte der T-Zell-Physiologie von der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit vom erwünschten Transplantat-gegen-Tumor-Effekt zu trennen. ^{erforderliche Zitation 19659009]]}

Transfusionsassoziiertes GvHD [ edit ]

Diese Art von GvHD steht im Zusammenhang mit der Transfusion von nicht bestrahltem Blut an immungeschwächte Empfänger. Sie kann auch in Situationen auftreten, in denen der Blutspender homozygot ist und der Empfänger für einen HLA-Haplotyp heterozygot ist. Es ist mit einer höheren Mortalität (80-90%) aufgrund der Beteiligung von Knochenmark-Lymphgewebe verbunden, jedoch sind die klinischen Manifestationen ähnlich wie die GVHD, die sich aus einer Knochenmarkstransplantation ergibt. Transfusionsassoziierte GvHD ist in der modernen Medizin selten. Durch kontrollierte Bestrahlung von Blutprodukten ist es fast vollständig vermeidbar, die weißen Blutkörperchen (einschließlich Lymphozyten) inaktiv zu machen. ^[11]

Thymus-Transplantation

Thymus-Transplantation kann gesagt werden einen speziellen Typ von GvHD verursachen können, da die Thymozyten des Empfängers die Spender-Thymus-Zellen als Modelle verwenden, wenn sie die negative Selektion durchlaufen, um Eigenantigene zu erkennen, und daher die eigenen Strukturen im Rest des Körpers immer noch für sich selbst halten könnten . Dies ist eine eher indirekte GvHD, da es nicht direkt Zellen im Transplantat selbst sind, die es verursachen, sondern Zellen im Transplantat, die die T-Zellen des Empfängers wie Spender-T-Zellen wirken lassen. In Xenotransplantationsexperimenten des Thymus zwischen verschiedenen Spezies kann sie als multiple Organ-Autoimmunität angesehen werden. ^[12] Die Autoimmunerkrankung ist eine häufige Komplikation nach der allogenen Thymustransplantation beim Menschen, die bei 42% der Patienten über ein Jahr nach der Transplantation gefunden wurde. ^[13] Dies ist jedoch teilweise auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Indikation selbst, dh das vollständige DiGeorge-Syndrom, das Risiko einer Autoimmunerkrankung erhöht. ^[14]

Thymom-assoziierte Multiorgan-Autoimmunität (TAMA) [ edit ]

Eine GVHD-ähnliche Erkrankung, die als Thymom-assoziierte Multiorgan-Autoimmunität (TAMA) bezeichnet wird, kann bei Patienten mit Thymom auftreten. Bei diesen Patienten produziert der maligne Thymus des Patienten selbst keine gerichteten T-Zellen, als dass ein Spender eine Quelle pathogener T-Zellen ist. Dies ist darauf zurückzuführen, dass der maligne Thymus nicht in der Lage ist, sich entwickelnde Thymozyten angemessen zu erziehen, um selbstreaktive T-Zellen zu eliminieren. Das Endergebnis ist eine Krankheit, die praktisch nicht von der GVHD zu unterscheiden ist. ^[15]

Mechanism [ edit ]

Die Pathophysiologie der GVHD umfasst drei Phasen ^[16]:

1. Die afferente Phase - Aktivierung von APC (antigenpräsentierende Zellen)


2. Die efferente Phase - Aktivierung, Proliferation, Differenzierung und Migration von Effektorzellen


3. Die Effektorphase - Zielgewebszerstörung

Die Aktivierung von APC erfolgt in die erste Etappe der GvHD. Vor der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen führt die Bestrahlung oder Chemotherapie zur Schädigung und Aktivierung von Wirtsgewebe, insbesondere der Darmschleimhaut. Dadurch können die mikrobiellen Produkte in proinflammatorische Zytokine wie IL-1 und TNF-α eindringen und diese stimulieren. Diese proinflammatorischen Zytokine erhöhen die Expression von MHC- und Adhäsionsmolekülen auf APCs und erhöhen damit die Fähigkeit von APC, Antigene zu präsentieren. ^[17]
Die zweite Phase ist durch die Aktivierung von Effektorzellen gekennzeichnet. Die Aktivierung von Donor-T-Zellen verstärkt die Expression von MHC- und Adhäsionsmolekülen, Chemokinen und die Expansion von CD8 + - und CD4 + T-Zellen und Gast-B-Zellen weiter.
In der Endphase wandern diese Effektorzellen zu Zielorganen und vermitteln Gewebeschäden, was zu Multiorganversagen führt. ^[18]

Prevention [ edit

• Die DNA-basierte Gewebetypisierung erlaubt eine genauere Bestimmung HLA-Matching zwischen Spendern und Transplantationspatienten, das nachweislich die Inzidenz und Schwere der GvHD reduziert und das Langzeitüberleben erhöht. ^[19]


• Die T-Zellen von Nabelschnurblut (UCB haben eine inhärente immunologische Unreife, ^[20] und die Verwendung von UCB-Stammzellen in nicht verwandten Spender-Transplantaten hat eine verringerte Häufigkeit und Schwere von GVHD. ^[21] Die Verwendung von aus der Leber stammenden hämatopoetischen Stammzellen zur Rekonstitution von Knochenmark ist der erfolgreichste Rate gemäß neueren Studien. ^{[ Zitat erforderlich ]}


• Methotrexat, Cyclosporin und Tacrolimus sind übliche Arzneimittel, die zur GVHD-Prophylaxe verwendet werden. ^]


• Gra Die ft-versus-host-Krankheit kann durch die Durchführung einer durch T-Zellen verarmten Knochenmarkstransplantation weitgehend vermieden werden. Diese Arten von Transplantaten kosten jedoch einen verringerten Effekt des Transplantats im Vergleich zum Tumor, ein höheres Risiko für ein Versagen des Transplantats oder einen Krebsrückfall ^[22] und eine allgemeine Immunschwäche, was zu einem Patienten führt, der anfälliger für virale, bakterielle und Pilzinfektionen ist . In einer multizentrischen Studie unterschied sich das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren nicht zwischen T-Zell-erschöpften und T-Zell-vollen Transplantaten. ^[23]

Behandlung [ edit

Intravenös verabreicht Glukokortikoide wie Prednison sind der Standard bei akuten GvHD ^[7] und chronischen GVHD. ^[24] Die Verwendung dieser Glukokortikoide dient dazu, den T-Zell-vermittelten Immunangriff auf die Wirtsgewebe zu unterdrücken; In hohen Dosen erhöht diese Immunsuppression jedoch das Risiko von Infektionen und Krebsrückfällen. Daher ist es wünschenswert, die Steroiddosen nach der Transplantation auf ein niedrigeres Niveau abzusenken, und an diesem Punkt kann das Auftreten einer milden GVHD erwünscht sein, insbesondere bei Patienten mit HLA-Fehlanpassung, da sie typischerweise mit einem Transplantat assoziiert sind. gegen-Tumor-Effekt. ^{[ Zitat erforderlich} . Cyclosporin und Tacrolimus sind Calcineurininhibitoren. Beide Substanzen sind strukturell verschieden, haben aber den gleichen Wirkmechanismus. Cyclosporin bindet an das Cytosolprotein Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase A (bekannt als Cyclophilin), während Tacrolimus an das Cytosolprotein Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase FKBP12 bindet. Diese Komplexe hemmen Calcineurin, blockieren die Dephosphorylierung des Transkriptionsfaktors NFAT von aktivierten T-Zellen und dessen Translokation in den Zellkern. ^[25] Die Standardprophylaxe beinhaltet die Verwendung von Cyclosporin für sechs Monate mit Methotrexat. Die Cyclosporin-Spiegel sollten über 200 ng / ml gehalten werden. ^[26]
Andere Substanzen, die für die Behandlung mit GvHD untersucht wurden, umfassen beispielsweise Sirolimus, Pentostatin, Etanercept und Alemtuzamab. ^[26]

In Im August 2017 genehmigte die US-amerikanische FDA Ibrutinib zur Behandlung chronischer GvHD nach Versagen einer oder mehrerer systemischer Behandlungen. ^[27]

Klinische Forschung [ edit

Es gibt eine große Anzahl klinischer Studien laufend oder vor kurzem abgeschlossen in der Untersuchung der Behandlung und Prävention von Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen. ^[28]

Am 17. Mai 2012 gab Osiris Therapeutics bekannt, dass die kanadischen Gesundheitsbehörden Prochymal als akut zugelassen haben Graft-versus-Host-Krankheit bei Kindern, die auf eine Steroidbehandlung nicht angesprochen haben. Prochymal ist das erste Stammzellarzneimittel, das für eine systemische Erkrankung zugelassen wurde. ^[29]

Im Januar 2016 veröffentlichte Mesoblast die Ergebnisse einer klinischen Phase2-Studie mit 241 Kindern mit akuter Graft-versus-host-Krankheit , das war keine Reaktion auf Steroide. ^[30] Die Studie bestand aus einer mesenchymalen Stammzelltherapie, die als Remestemcel-L oder MSC-100-IV bekannt ist. Die Überlebensrate betrug 82% (gegenüber 39% der Kontrollen) für diejenigen, die nach einem Monat eine Verbesserung zeigten, und langfristig 72% (gegenüber 18% der Kontrollen) für diejenigen, die nach einem Monat wenig Wirkung zeigten. ^[30]

HIV Ausscheidung [ edit ]

Die Graft-Versus-Host-Krankheit wurde mit der Beseitigung mehrerer Fälle von HIV in Verbindung gebracht, darunter The Berlin Patient und 6 weitere in Spanien.
^[31]

Siehe auch [ edit ]

Referenzen [ edit

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• Polsdorfer, JR Gale-Enzyklopädie der Medizin: Graft-vs.-host-Krankheit

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