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| Klinische Daten | ||
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| Verabreichungswege [19599006] | ||
| Topical | ||
| Identifier 19659008] CAS-Nummer | ||
| PubChem CID | ||
| ChemSpider | ||
| ChEBI | ||
| ChEMBL | ||
| NIAID ChemDB | ||
| Chemische und physikalische Daten [450]. 19659006] C 60 H 92 N 12 O 10 | ||
| Molmasse | 1140.7059 g / Mol. –1 | |
| 3D-Modell (JSmol) | ||
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| (Verify) | ||
oder Gramicidin-Sowjet [1] ist ein Antibiotikum, das gegen einige grampositive und gramnegative Bakterien sowie gegen einige Pilze wirkt.
Es ist ein Derivat von Gramicidin, das von dem grampositiven Bakterium produziert wird Bacillus brevis . Gramicidin S ist ein Cyclodecapeptid, das aus zwei identischen, Kopf an Schwanz verbundenen Pentapeptiden aufgebaut ist, die formal als cyclo (- Val-Orn-Leu-D-Phe-Pro -) 2 beschrieben sind. Das heißt, es bildet eine Ringstruktur, die aus fünf verschiedenen Aminosäuren besteht, von denen jede zweimal innerhalb der Struktur verwendet wird. [2] Ein anderer interessanter Punkt ist, dass zwei in Peptiden ungewöhnliche Aminosäuren verwendet werden: Ornithin sowie das atypische Stereoisomer von Phenylalanin. Es wird von Gramicidin S-Synthetase synthetisiert. [3]
Biosynthese [ edit ]
Der Biosyntheseweg von Gramicidin S besteht aus zwei Enzymen von nichtribosomalen Peptidsynthasen (NRPS), Gramicidin S-Synthetase I (GrsA) ) und Gramicidin S-Synthetase II (GrsB), um ein Produkt als cyclisches Decapeptid zu ergeben. Innerhalb des Biosynthesewegs gibt es insgesamt fünf Module, die spezifisch die Aminosäuren zu Gramicidin S erkennen, aktivieren und kondensieren. Das Ausgangsmodul GrsA besteht aus drei Domänen: Adenylierungsdomäne (A), in der die Aminosäure eingebaut und durch Adenylierung aktiviert wird unter Verwendung von ATP, Thiolierungs (T) -Domäne oder Peptidyl-Carrier-Protein (PCP), bei dem die adenylierte Aminosäure kovalent an die 4'-Phosphopantethein-Gruppe gebunden wird und diese auf das konservierte Serin in der T-Domäne geladen wird, wo Epimerisierungsdomäne (E) es epimerisiert L-Aminosäuren zu D-Aminosäuren. [4][5][6] Startmodul GrsA lädt D-Phe auf das System.
Der zweite Enzymcluster GrsB enthält vier Module, die jeweils am Ende Kondensations- (C) -, Adenylierungs- (A) - und Thiolierungs- (T) -Domänen und Thioesterasedomänen (TE) enthalten. Die C-Domäne bildet eine Peptidbindung zwischen zwei Aminosäuren, D-Phe und L-Pro. L-Val, L-Orn und L-Leu werden nacheinander von den nächsten drei Modulen von GrsB eingebaut. Nach nochmaliger Wiederholung der gesamten Modulsynthese cyclisiert die TE-Domäne die beiden Peptide und setzt sie frei und dimerisiert sie, um das Endprodukt zu bilden. [7]
History [ edit ]
Gramicidin S wurde 1942 von dem russischen Mikrobiologen Georgyi Frantsevitch Gause und seiner Frau Maria Brazhnikova entdeckt. Im Laufe des Jahres wurde Gramicidin S in sowjetischen Militärkrankenhäusern zur Behandlung von Infektionen eingesetzt und fand 1946 an der Front eine Kampfhandlung. [8] Für seine Entdeckung wurde Gause 1946 mit dem Stalin-Preis für Medizin ausgezeichnet. Im Jahr 1944 wurde Gramicidin S vom Gesundheitsministerium der UdSSR über das Internationale Rote Kreuz nach Großbritannien geschickt, um gemeinsam die genaue Struktur festzulegen. Der englische Chemiker Richard Synge bewies, dass es sich bei der Verbindung um ein ursprüngliches Antibiotikum und ein Polypeptid mittels Papierchromatographie handelte. [9] Später erhielt er den Nobelpreis für seine Arbeit in der Chromatographie. Die Kristallstruktur wurde schließlich von Dorothy Hodgkin und Gerhard Schmidt festgelegt. Margaret Thatcher arbeitete 1947 für ein Semester mit Gerhard Schmidt für das Antibiotikum Gramicidin S als Forschungsprojekt. Die Bedeutung von Gramicidin S und der Antibiotikaforschung im Allgemeinen war so groß, dass Gause während des Lysenkoismus in der UdSSR nicht verfolgt wurde, während viele seiner Kollegen dies taten. Tatsächlich war es sein Bedürfnis, neue Stämme für die Massenproduktion von Antibiotika zu entwickeln, die eine politisch sanktionierte Zusammenarbeit mit Genetikern wie Joseph Rapoport und Alexander Malinovsky ermöglichten, die beide aktiv am Untergang des Lysenkoismus teilnehmen würden. [8]
Struktur und pharmakologische Wirkung edit ]
Gramicidin S unterscheidet sich von anderen Gramicidin-Typen dass es sich um ein kationisches cyclisches Decapeptid handelt und eine antiparallele Beta-Struktur aufweist. Das Gramicidin S-Molekül ist amphiphil mit hydrophoben Aminosäuren (D-Phe, Val, Leu-Seitenketten) und geladener Aminosäure (L-Orn). Es zeigt eine starke antibiotische Wirkung gegen gramnegative und grampositive und sogar gegen mehrere pathogene Pilze. [11] Die Wirkungsweise ist nicht völlig vereinbart, doch wird allgemein angenommen, dass es sich um eine Störung der Lipidmembran und um eine Erhöhung der Permeabilität handelt der bakteriellen zytoplasmatischen Membran. [12] Da Gramicidin S bereits bei geringen Konzentrationen hämolytisch ist, wird es derzeit nur als topische Anwendung eingesetzt. Zusätzlich wurde Gramicidin S als Spermizid und Therapeutikum für Geschlechtsorgane im Geschlechtsbereich eingesetzt, die durch sexuell übertragbare Krankheiten verursacht werden. [13]
Referenzen [ edit ]
- Gause, G. F .; Brazhnikova, MG (1944), "Gramicidin S und seine Verwendung bei der Behandlung infizierter Wunden", Nature 154 (3918): 703–703, doi: 10.1038 / 154703a0.
- ^ Lamas-Saiz, Antonio; Grotenbreg, GM; Overhand, M; Van Raaij, MJ (2007), "Doppelsträngige, helikale, verdrillte B-Sheet-Kanäle in Gramicidinkristallen, die in Gegenwart von Trifluoressigsäure und Salzsäure gewachsen sind", Acta Crystallographica, Abschnitt D D63 . (Pt 3): 401–407, doi: 10.1107 / S0907444906056435, PMID 17327677
- ^ Conti, E; Stachelhaus, T; Marahiel, MA; Brick, P (1997), "Strukturelle Grundlage für die Aktivierung von Phenylalanin bei der nicht-ribosomalen Biosynthese von Gramicidin S", Das EMBO-Journal 16 (14): 4174–4183 , doi: 10.1093 / emboj / 16.14.4174, PMC 1170043 PMID 9250661
- ^ Stachelhaus, T., & Marahiel, MA (1995). Modularer Aufbau von Peptidsynthetasen durch Dissektion des multifunktionalen Enzyms GrsA. Journal of Biological Chemistry
- Döhren, von, H. Keller, U., Vater, J. & Zocher, R. (1997). Multifunktionelle Peptidsynthetasen. Chemical Reviews, 97 (7), 2675–2706
- Sieber, S.A. & Marahiel, M.A. (2005). Molekulare Mechanismen der nichtribosomalen Peptidsynthese: Ansätze für neue Antibiotika. Chemical Reviews, 105 (2), 715–738. http://doi.org/10.1021/cr0301191[19659068MMALMMazurMTMcLoughlinSMundKelleherNL(2005)ParalleleBefragungkovalenterIntermediatebeiderBiosynthesevonGramicidinSmittelshochauflösenderMassenspektrometrieProteinScience14(10)2702–2712http://doiorg/101110/ps051553705
- ^ a b Gall, YM; Konashev, MB (2001), "Die Entdeckung von Gramicidin S: Die intellektuelle Transformation von G. F. Gause vom Biologen zum Forscher für Antibiotika und seine Bedeutung für das Schicksal der russischen Genetik", Hist. Phil. Life Sci. 23 (1): 137–50, PMID 12212443
- ^ R.L.M. Synge - Britannica Online Encyclopedia
- ^ Yamada, Keiichi; Unno, Masafumi; Kobayashi, Kyoko; Oku, Hiroyuki; Yamamura, Hatsuo; Araki, Shuki; Matsumoto, Hideyuki; Katakai, Ryoichi; Kawai, Masao (2002), "Stereochemie geschützter Ornithinseitenketten von Gramicidin S-Derivaten: Röntgenkristallstruktur des Bis-Boc-tetra-N-methylderivats von Gramicidin S", Journal der American Chemical Society 124 (43): 12684–12688, doi: 10.1021 / ja020307t, PMID 12392415
- ^ Kondejewski, LH, SW, Wishart, DS, Kay, CM, Hancock, RE & Hodges, RS (1996). Modulation der Struktur und der antibakteriellen und hämolytischen Aktivität nach Ringgröße in cyclischen Gramicidin-S-Analoga. The Journal of Biological Chemistry, 271 (41), 25261–25268.
- Prenner, EJ, Lewis, RN, Neuman, KC, Gruner, SM, Kondejewski, LH, Hodges, RS, & McElhaney, RN (1997). Nichtlamellare Phasen, die durch die Wechselwirkung von Gramicidin S mit Lipiddoppelschichten induziert werden. Ein möglicher Zusammenhang mit der Aktivität der Membranen. Biochemistry, 36 (25), 7906–7916. http://doi.org/10.1021/bi962785k[19659082 (-) Kompendium von Arzneimitteln aus Russland. Inpharmchem Press, Moskau, S. 343 [in Russian]
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