Pyrazinamid ist ein Medikament zur Behandlung von Tuberkulose. [2] Bei aktiver Tuberkulose wird es häufig zusammen mit Rifampicin, Isoniazid und entweder Streptomycin oder Ethambutol verwendet. [3] Für die Behandlung von latent wird generell nicht empfohlen Tuberkulose. [2] Es wird oral eingenommen. [1]
Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Übelkeit, Appetitlosigkeit, Muskelschmerzen und Hautausschlag. [2] Zu den schwerwiegenderen Nebenwirkungen zählen Gicht, Lebertoxizität und Sonnenlichtempfindlichkeit. [19659007] Es wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer signifikanten Lebererkrankung oder Porphyrie. [3] Es ist unklar, ob die Anwendung während der Schwangerschaft sicher ist, während des Stillens ist sie jedoch wahrscheinlich in Ordnung. [3] Pyrazinamid gehört in die antimykobakterielle Klasse der Medikamente. [2] How Es ist nicht ganz klar, dass es funktioniert. [2]
Pyrazinamid wurde erstmals im Jahr 1936 hergestellt, kam aber erst 1972 in breitem Umfang zum Einsatz. [4] Es steht auf der Liste der wichtigsten Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation, dem wirksamsten und sichersten Medikament in einem Gesundheitssystem. [5] Pyrazinamid ist als Generikum erhältlich. [2] Die Großhandelskosten in den Entwicklungsländern betragen etwa 2,76 USD pro Monat. [6] In den USA kostet es etwa 100 bis 200 US-Dollar pro Dollar Monat. [1]
Medizinische Anwendungen [ edit ]
Pyrazinamid wird nur in Kombination mit anderen Medikamenten wie Isoniazid und Rifampicin bei der Behandlung von Mycobacterium tuberculosis verwendet. Es wird niemals alleine verwendet. Es hat keine anderen medizinischen Zwecke angegeben. Insbesondere wird es nicht zur Behandlung anderer Mykobakterien verwendet. Mycobacterium bovis und Mycobacterium leprae sind von Natur aus resistent gegen Pyrazinamid.
Pyrazinamid wird in den ersten 2 Monaten der Behandlung verwendet, um die erforderliche Behandlungsdauer zu reduzieren. [7] Rezepte, die kein Pyrazinamid enthalten, müssen mindestens 9 Monate lang eingenommen werden.
Pyrazinamid ist ein wirksames Antiuricosuricum-Medikament [8] und wird daher bei der Diagnose von Ursachen für Hypouricämie und Hyperuricosurie off-label eingesetzt. [9] Es wirkt auf URAT1. [19659247] Nebenwirkungen edit ]
Die häufigste Nebenwirkung von Pyrazinamid (etwa 1%) sind Gelenkschmerzen (Arthralgie), aber dies ist in der Regel nicht so schwerwiegend, dass Patienten die Einnahme abbrechen müssen. [10][11] Pyrazinamid kann Gichtfackeln auslösen durch Verringerung der renalen Ausscheidung von Harnsäure. [12]
Die gefährlichste Nebenwirkung von Pyrazinamid ist die dosisabhängige Hepatotoxizität. Die alte Dosis für Pyrazinamid betrug 40–70 mg / kg täglich, und die Inzidenz von Arzneimittel-induzierter Hepatitis ist deutlich gesunken, seit die empfohlene Dosis reduziert wurde. In der Standard-Vier-Medikamenten-Therapie (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol) ist Pyrazinamid die häufigste Ursache einer durch Drogen hervorgerufenen Hepatitis. [13] Es ist nicht möglich, Pyrazinamid-induzierte Hepatitis von Hepatitis, die durch Isoniazid oder Rifampicin verursacht wird, klinisch zu unterscheiden ; Testdosierung ist erforderlich (dies wird in der Tuberkulose-Behandlung ausführlich besprochen)
Weitere Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, Anorexie, sideroblastische Anämie, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus, Dysurie, interstitielle Nephritis, Malaise, selten Porphyrie und Fieber.
Pharmacokinetics [ edit ]
Pyrazinamid wird oral gut resorbiert. Es durchquert entzündete Meningen und ist ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung von tuberkulöser Meningitis. Es wird von der Leber metabolisiert und die Stoffwechselprodukte werden von den Nieren ausgeschieden.
Pyrazinamid wird in der Schwangerschaft in Großbritannien und dem Rest der Welt routinemäßig verwendet. die WHO empfiehlt die Anwendung in der Schwangerschaft; und die umfangreiche klinische Erfahrung zeigt, dass es sicher ist. In den USA wird Pyrazinamid in der Schwangerschaft nicht verwendet, wobei unzureichende Sicherheitsnachweise angeführt werden. [14] Pyrazinamid wird durch Hämodialyse entfernt, daher sollten die Dosen immer am Ende einer Dialyse verabreicht werden.
Wirkmechanismus [ edit ]
Pyrazinamid ist ein Prodrug, der das Wachstum von M stoppt. Tuberkulose .
Pyrazinamid diffundiert in das Granulom von M. Tuberkulose wo das Tuberkuloseenzym Pyrazinamidase Pyrazinamid in die aktive Form Pyrazinsäure überführt. [15] Unter sauren Bedingungen von pH 5 bis 6 wandelt sich die langsam austretende Pyrazinsäure in die protonierte Konjugatsäure um, von der angenommen wird, dass sie diffundiert leicht wieder in die Bazillen und ansammeln. Der Nettoeffekt ist, dass sich mehr Pyrazinsäure im Bazillus bei saurem pH als im neutralen pH ansammelt. [15] [16]
Es wird angenommen, dass Pyrazinsäure das Enzym fettig hemmt Säuresynthase (FAS) I, die vom Bakterium zur Synthese von Fettsäuren benötigt wird [17] obwohl dies nicht berücksichtigt wurde. [18][19] Die Akkumulation von Pyrazinsäure sollte auch das Membranpotential stören und die überlebensnotwendige Energieproduktion beeinträchtigen von M. Tuberkulose an einer sauren Infektionsstelle. Da ein saures Milieu für die Pyrazinamid-Anfälligkeit nicht wesentlich ist und die Behandlung mit Pyrazinamid weder zu einer Ansammlung der Bakterien in der Zelle noch zu einer schnellen Störung des Membranpotentials führt, wurde dieses Modell ebenfalls außer Betracht gelassen. [20] Es wurde vorgeschlagen, dass Pyrazinsäure an das ribosomale Protein S1 bindet ( RpsA) und inhibieren die Translation, [21] aber detailliertere Experimente haben gezeigt, dass es diese Aktivität nicht hat. [22]
Resistance [ edit
Mutationen in pncA Gen von M. Tuberkulose die eine Pyrazinamidase codiert und Pyrazinamid in ihre aktive Form Pyrazinsäure überführt, ist für die Mehrheit der Pyrazinamid-Resistenz in M verantwortlich. Tuberkulose -Stämme. [23] Es wurden auch einige Pyrazinamid-resistente Stämme mit Mutationen im rpsA -Gen identifiziert. [21] Eine direkte Verbindung zwischen diesen rpsA rpsA -mutationen und Pyrazinamid-Resistenz wurde nicht nachgewiesen. Das Pyrazinamid-resistente M. Der Tuberkulose- -Stamm DHMH444, der eine Mutation in der carboxyterminalen Codierungsregion von rpsA beherbergt, ist vollständig anfällig für Pyrazinsäure, und die Pyrazinamid-Resistenz dieses Stammes war zuvor mit einer verringerten Pyrazinamidase-Aktivität verbunden. [24] Further wurde festgestellt, dass dieser Stamm in einem Mausmodell für Tuberkulose anfällig für Pyrazinamid ist. [25] Daher zeigen aktuelle Daten, dass Mutationen von rpsA nicht mit einer Pyrazinamidresistenz in Zusammenhang stehen. Gegenwärtig werden drei Hauptprüfverfahren für die Pyrazinamid-Resistenz verwendet: 1) phänotypische Tests, bei denen ein Tuberkulose-Stamm in Gegenwart steigender Konzentrationen von Pyrazinamid gezüchtet wird, 2) Messen der durch den Tuberkulose-Stamm erzeugten Pyrazinamidase-Enzyme oder 3) Mutationen im pncA Gen der Tuberkulose. [15] Es bestehen Befürchtungen, dass die am häufigsten verwendete Methode für die phänotypische Resistenzprüfung die Anzahl der resistenten Stämme überschätzen kann. [26] [27]
Es wurde geschätzt, dass die weltweite Resistenz der Tuberkulose gegen Pyrazinamid in 16% aller Fälle und 60% der Menschen mit multiresistenter Tuberkulose auftritt. [15]
Abkürzungen [ edit ]
Die Abkürzungen PZA und Z sind Standard und werden häufig in der medizinischen Literatur verwendet, obwohl Best Practice die Abkürzung von Medikamentennamen zur Vermeidung von Fehlern abschreckt.
Präsentation [ edit ]
Pyrazinamid ist ein Generikum und steht in einer Vielzahl von Präsentationen zur Verfügung. Pyrazinamid-Tabletten bilden den größten Teil der Standardtherapie der Tuberkulose. Pyrazinamid-Tabletten sind so groß, dass manche Menschen es unmöglich finden, sie zu schlucken: Pyrazinamid-Sirup ist eine Option.
Pyrazinamid ist auch als Bestandteil von Kombinationen mit fester Dosis mit anderen TB-Arzneimitteln wie Isoniazid und Rifampicin erhältlich ( Rifater ist ein Beispiel).
Geschichte [ edit ]
Pyrazinamid wurde zum ersten Mal im Jahr 1936 entdeckt und patentiert, wurde jedoch erst 1952 gegen Tuberkulose eingesetzt. [19] Seine Entdeckung als antituberkuläres Mittel war bemerkenswert keine Aktivität gegen Tuberkulose in vitro da er bei einem neutralen pH-Wert nicht aktiv war, so dass normalerweise keine In-vivo-Wirkung zu erwarten war . [28] Es war jedoch bekannt, dass Nicotinamid dies hatte Es wurde angenommen, dass die Aktivität gegen Tuberkulose und Pyrazinamid eine ähnliche Wirkung hat. Experimente an Mäusen bei Lederle und Merck bestätigten seine Fähigkeit, Tuberkulose abzutöten, und es wurde rasch bei Menschen eingesetzt. [28]
Referenzen [ ]
- a b c Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition . Jones & Bartlett lernen. p. 49. ISBN 9781284057560.
- ^ a b
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét