Carbapenem - Wikipedia

Rückgratstruktur eines Carbapenems.

Carbapeneme sind eine Klasse von hochwirksamen Antibiotika, die üblicherweise zur Behandlung schwerer oder bakterieller Infektionen mit hohem Risiko verwendet werden. Diese Klasse von Antibiotika ist normalerweise für bekannte oder vermutete bakterielle Infektionen mit mehreren Medikamentenresistenten (MDR) reserviert. Ähnlich wie Penicilline und Cephalosporine sind Carbapeneme Mitglieder der Beta-Lactam-Klasse von Antibiotika, die Bakterien abtöten, indem sie sich an Penicillin-bindende Proteine ​​binden, wodurch die bakterielle Zellwandsynthese inhibiert wird. Diese Mittel zeigen jedoch im Vergleich zu den meisten Cephalosporinen und Penicillinen individuell ein breiteres Wirkungsspektrum. Darüber hinaus sind Carbapeneme in der Regel unempfindlich gegen aufkommende Antibiotikaresistenzen, auch gegenüber anderen Beta-Lactamen.

Carbapenem-Antibiotika wurden ursprünglich von Merck & Co. aus Carbapenem Thienamycin entwickelt, einem natürlich gewonnenen Produkt von Streptomyces cattleya . ^[1][2] In den letzten Jahren gab es Bedenken hinsichtlich der zunehmenden Resistenz gegen Carbapeneme, as Es gibt nur wenige therapeutische Optionen zur Behandlung von Infektionen, die durch Carbapenem-resistente Bakterien verursacht werden (wie Klebsiella pneumoniae und andere Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae ^[3]). ^[4][5][6]

Medizinische Verwendungen [ edit ]

Intra-abdominale Infektionen [ edit ]

Der Carbapenem-Ertapenem ist einer von mehreren First-Line-Agenten, die von der Infectious Disease Society of America für die empirische Behandlung von Gemeinschaften empfohlen werden erworbene intraabdominale Infektionen mit leichter bis mäßiger Schwere. Wirkstoffe mit antipseudomonaler Aktivität, einschließlich Doripenem, Imipenem und Meropenem, werden in dieser Population nicht empfohlen. Doripenem, Imipenem und Meropenem werden für in der Gemeinschaft erworbene Hochinfektionsinfektionen mit hohem Risiko und für im Krankenhaus erworbene Abdominalinfektionen empfohlen. ^[7]

Komplizierte Harnwegsinfektionen [ edit ]

Die systematische Übersicht aus dem Jahr 2015 ergab wenig Belege, die die Identifizierung eines besten antimikrobiellen Regimes für komplizierte Harnwegsinfektionen unterstützen, identifizierte jedoch drei hochqualitative Studien, die hohe Heilungsraten bei Doripenem unterstützen, auch bei Patienten mit Levofloxacin-resistenter Wirkung E. coli infektionen. ^[8]

Pneumonia [ edit ]

Die Carbapeneme imipenem und meropenem werden von der American Thoracic Society und der Infectious Disease Society of America als erste von mehreren empfohlen. Zeilentherapieoptionen für Menschen mit spät im Krankenhaus erworbener oder beatmungsbedingter Pneumonie, insbesondere wenn Pseudomonas Acinetobacter oder erweiterte Beta-Lactamase-produzierende Enterobactericeace sind Erreger vermutet. Eine Kombinationstherapie, typischerweise mit einem Aminoglykosid, wird für Pseudomonas -Infektionen empfohlen, um eine Resistenzentwicklung während der Behandlung zu vermeiden. ^[9]

Carbapeneme werden seltener bei der Behandlung von in der Gemeinschaft erworbenen verwendet Pneumonie, als von der Gemeinde erworbene Stämme der häufigsten verantwortlichen Pathogene ( Streptococcus pneumoniae Haemophilus Influenazae atypische Bakterien und Enterobactericeace) sind typischerweise anfällig für ein engeres Spektrum und / oder oral verabreichte Mittel wie Fluorchinolone, Amoxicillin oder Azithromycin. Imipenem und Meropenem sind nützlich in Fällen, in denen P. Aeruginosa ist ein vermuteter Krankheitserreger. ^[10]

Bloodstream Infections [ edit ]

Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2015 kam zu dem Schluss, dass die Kombination aus Pseudomonal-Penicillin-beta-Lactamase-Inhibitoren und Piperacillin-Tazobactam Ergebnisse liefert entspricht einer Behandlung mit einem Carbapenem bei Patienten mit Sepsis. ^[11] Im Jahr 2015 empfahl das National Institute for Health and Care Excellence Piperacillin-Tazobactam als Erstlinientherapie für die Behandlung von Blutinfektionen bei Patienten mit neutropenischen Tumoren. ^[12]

Für Blutbahninfektionen, von denen bekannt ist, dass sie durch Beta-Laktamase mit erweitertem Spektrum hervorgerufen werden Enterobacteriaceace sind Carbapeneme alternativen Behandlungen überlegen. ^[13]

Wirkungsspektrum [ edit ]

Carbapeneme besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen gramnegative Bakterien und eine etwas geringere Aktivität gegen grampositive Bakterien. Für die empirische Therapie (Behandlung von Infektionen vor der Identifizierung des verantwortlichen Erregers) werden sie oft mit einem zweiten Wirkstoff kombiniert, der eine breitere Spektrum-gram-positive Aktivität aufweist.

Gram-negative Krankheitserreger [ edit ]

Das Aktivitätsspektrum der Carbapeneme imipenem, doripenem und meropenem umfasst die meisten Enterobacteriaceace . Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus mirabilis und Uebersetzung ]. Die Aktivität wird gegen die meisten Stämme von E aufrechterhalten. Coli und K. Pneumoniae die aufgrund der Produktion von Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum gegen Cephalosporine resistent sind. Imipenem, Doripenem und Meropenem zeigen auch eine gute Aktivität gegen die meisten Stämme der Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter . Die beobachtete Aktivität gegen diese Pathogene wird besonders geschätzt, da sie intrinsisch resistent gegen viele andere Antibiotikaklassen sind. ^[4]

Grampositive Pathogene [ edit ]

Das Aktivitätsspektrum der Carbapeneme gegen Grampositive Bakterien sind ziemlich breit, jedoch nicht so außergewöhnlich wie bei gramnegativen Bakterien. Eine gute Aktivität ist gegen Methicillin-empfindliche Stämme der Staphylococcus -Spezies (19459011) zu beobachten, aber viele andere Antibiotika bieten eine Abdeckung für solche Infektionen. Eine gute Aktivität wird auch für die meisten Streptococcus - Arten beobachtet, einschließlich Penicillin-resistenter Stämme. Carbapeneme sind nicht sehr aktiv gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus oder die meisten Enterokokkeninfektionen da Carbapeneme nicht an das Penicillin-Bindungsprotein binden, das von diesen Pathogenen verwendet wird. ^[4]

Other edit ]

Carbapeneme zeigen im Allgemeinen eine gute Aktivität gegen Anaerobier, wie Bacteroides fragilis . Wie andere Beta-Lactam-Antibiotika fehlt ihnen die Aktivität gegen atypische Bakterien, die keine Zellwand besitzen und daher nicht durch Zellwandsynthese-Inhibitoren beeinflusst werden. ^[4]

Kontraindikationen [

Carbapeneme sind bei Patienten mit allergischen Reaktionen auf Beta-Lactam-Antibiotika kontraindiziert. Da die intramuskulären Formulierungen von Ertapenem und Imipenem mit Lidocain formuliert werden, sind die intramuskulären Formulierungen dieser beiden Wirkstoffe bei Patienten mit früheren Nebenwirkungen von Lidocain kontraindiziert. ^[14][15] Außerdem sind Carbapeneme auch bei Patienten, die Valproinsäure einnehmen, kontraindiziert für Anfälle, da gezeigt wurde, dass es die Valproinsäurekonzentrationen um bis zu 90% verringert. ^[16]

Nebenwirkungen [ edit ]

Bei Menschen können schwere und gelegentlich tödliche allergische Reaktionen auftreten behandelt mit Carbapenemen. ^[17] Anfälle sind eine dosislimitierende Toxizität sowohl für Imipenem als auch für Meropenem. ^[18] Clostridium difficile -bedingter Durchfall kann bei Patienten auftreten, die mit Carbapenemen oder anderen Breitbandantibiotika behandelt werden. ^[19] Allergie gegen Penicillin kann eine Kreuzempfindlichkeit gegen Carbapeneme entwickeln. ^[20]

Beispiele [ edit ]

Für den klinischen Einsatz zugelassen edit ]

Imipenem, das erste klinisch verwendete Carbapenem, wurde von Merck und Co. entwickelt. Es wurde 1985 für den Einsatz in den Vereinigten Staaten zugelassen. ^[21] Imipenem wird in der Säugetierniere von hydrolysiert ein Dehydropeptidase-Enzym zu einem nephrotoxischen Zwischenprodukt und wird somit zusammen mit dem Dehydropeptidase-Inhibitor Cilastatin formuliert. ^[5] Imipenem ist sowohl in intravenösen ^[22] als auch in intramuskulären ^[23] -Formulierungen erhältlich.

Meropenem ist gegenüber Säugetierdehydropeptidasen stabil und erfordert keine gleichzeitige Verabreichung von Cilastatin. Es wurde 1996 für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. In den meisten Indikationen ist die Verabreichung etwas einfacher als Imipenem, 3-mal täglich anstelle von 4. Dosen von weniger als einem Gramm können als IV-Bolus verabreicht werden, während Imipenem dies ist in der Regel als 20-minütige bis einstündige Infusion verabreicht. Meropenem ist etwas weniger wirksam als Imipenem gegen grampositive Pathogene und etwas stärker gegen gramnegative Infektionen. Im Gegensatz zu Imipenem, das in einer Phase-2-Studie eine unannehmbare Anfallsrate auslöste, ist Meropenem zur Behandlung bakterieller Meningitis wirksam. ^[24] Eine systematische Überprüfung durch einen Mitarbeiter des Unternehmens, das Meropenem vermarktet, kam zu dem Schluss, dass es eine höhere bakterielle Reaktion auslöst und geringere Nebenwirkungen als bei Patienten mit schweren Infektionen, jedoch keine Unterschiede in der Mortalitätsrate. ^[25]

Ertapenem wird einmal täglich als intravenöse Infusion oder intramuskuläre Injektion verabreicht. Es fehlt an nützlicher Aktivität gegen den P. aeruginosa und Acinetobacter - beide Arten sind wichtige Ursachen für im Krankenhaus erworbene Infektionen. ^[26]

Doripenem hat ein Aktivitätsspektrum, das dem von Meropenem sehr ähnlich ist . Seine größere Stabilität in Lösung erlaubt die Verwendung längerer Infusionen und es ist etwas weniger wahrscheinlich, dass es zu Anfällen kommt als bei anderen Carbapenemen. ^[27]

Panipenem / Betamipron (japanische Zulassung 1993)

Biapenem (japanische Zulassung 2001) weist eine ähnliche Wirksamkeit und unerwünschte Ereignisse auf wie andere Carbapeneme. ^[28]

Tebipenem (japanische Zulassung 2015) ist das erste Carbapenem, dessen Prodrug-Form, der Pivalylester, ist mündlich erhältlich. ^[29]

Nicht zugelassen / experimentell [ edit ]

• Razupenem (PZ-601)
  
  • PZ-601 ist ein Carbapenem-Antibiotikum, das derzeit getestet wird und ein breites Wirkungsspektrum aufweist, einschließlich Stämme, die gegen andere Carbapeneme resistent sind. Trotz des frühen Versprechens der Phase II hat Novartis (der PZ-601 im Rahmen eines Fusionsvertrages mit Protez Pharmaceuticals erworben hatte) vor kurzem die PZ-601 eingestellt und eine hohe Rate unerwünschter Ereignisse im Test angegeben. ^[30]


• Lenapenem


• Tomopenem


• Thienamycin ( Thienpenem) das erste entdeckte Carbapenem

Resistenz gegen Bakterien [ ]

Enterobacteriaceae [

Enterobacteriaceae übliche Pathogene, die für Harnwegsinfektionen verantwortlich sind, ^[31][32] Bauchinfektionen ^[33] und im Krankenhaus erworbene Pneumonie. ^[9] Die Resistenz von Beta-Lactam in diesen Pathogenen beruht am häufigsten auf der Expression von Beta-Lactamase-Enzymen. ^[34]

Zwischen 2007 und 2011 stieg der Prozentsatz von Escherichia coli -Isolaten aus kanadischen Krankenhäusern, die Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL) produzieren, von 3,4% auf 4,1%; unter Die Isolate von Klebsiella pneumoniae ESBL stiegen von 1,5% auf 4,0%. Diese Stämme sind resistent gegen Cephalosporine der dritten Generation, die für die Behandlung von Beta-Lactamase produzierenden Enterobacteriaceae entwickelt wurden, und Carbapeneme werden im Allgemeinen als Behandlung der Wahl angesehen. ^[35] In jüngster Zeit haben viele Länder einen dramatischen Aufschwung erlebt Prävalenz von Enterobacteriaceace die sowohl ESBLs als auch Carbapenemasen wie die Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC) produzieren. Ab 2013 sind 70% der griechischen Isolate von Klebsiella pneumoniae resistent gegen die dritte Generation und Cyclosporine und 60% gegen Carbapeneme. ^[36] Die wachsende Prävalenz und Schwierigkeit der Behandlung solcher multiresistenter Substanzen Enterobacteriaceace hat zu einer Renaissance des Einsatzes von Antibiotika wie Colistin geführt, das in den 1950er Jahren entdeckt wurde, aber aufgrund unattraktiver Toxizitätsniveaus bis vor kurzem selten eingesetzt wurde. ^[37]

Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii [ edit ]

Infektionen, die durch nicht fermentierende gramnegative Bakterien verursacht werden Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumanni bei hospitalisierten Menschen. Diese Bakterien weisen aufgrund ihrer vielfältigen Resistenzmechanismen eine ungewöhnlich hohe intrinsische Resistenz gegen Antibiotika auf. Antibiotika kreuzen die Außenmembran von Pseudomonas und Acinetobacter etwa 100-mal langsamer als sie die Außenmembran von Enterobacteriaceae kreuzen, was teilweise auf deren Verwendung von Porinen zurückzuführen ist kann eine Konformation annehmen, die einen sehr eingeschränkten Eintrittskanal hat. Ferner können die Porinspiegel als Reaktion auf Antibiotikaexposition herunterreguliert werden. Ein Antibiotikummolekül, das die Porinkanäle erfolgreich durchquert, kann durch Effluxpumpen entfernt werden. Die Herabregulierung des Porins OprD2 stellt einen wichtigen Beitrag zur Imipenem-Resistenz dar. ^[38]

Wie der Enterobacteriaceace Pseudomonas und Acinetobacter kann eine Vielzahl von Antibiotika-desaktivierenden Enzymen exprimieren, einschließlich Beta-Laktamasen. Pseudomonas produziert eine induzierbare Breitspektrum-Betalaktamase, AmpC, die als Reaktion auf Betalaktam-Exposition produziert wird. Die Kombination aus induzierbarer AmpC-Expression, schlechter Membranpermeabilität und Effluxpumpen macht Pseudomonas gegen die meisten Beta-Lactame resistent. Die klinische Wirksamkeit von Carbapenemen bei der Infektion mit Pseudomonas ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass sie zwar starke Induktoren von AmpC sind, aber schlechte Substrate sind. Die Identifizierung von Pseudomonas -Stämmen, die beta-Lactamasen produzieren, die Carbapeneme spalten können, wie die Metallo-beta-Lactamase in New Delhi, hat zunehmende Besorgnis über das Potenzial für eine Epoche unbehandelbarer Pseudomonas -Infektionen ausgelöst. 19659083] Struktur [ edit ]

Die Carbapeneme sind strukturell den Penicillinen (Penams) sehr ähnlich, jedoch wurde das Schwefelatom in Position 1 der Struktur durch ein ersetzt Kohlenstoffatom, und eine Ungesättigtheit wurde eingeführt - daher der Name der Gruppe, der Carbapen und ms.

Biosynthese [ edit ]

Man nimmt an, dass die Carbapeneme ihre frühen Biosyntheseschritte teilen, in denen das Kernringsystem gebildet wird. Malonyl-CoA wird mit Glutamat-5-semialdehyd unter gleichzeitiger Bildung des Fünfringes kondensiert. Als nächstes verwendet eine β-Lactamsynthetase ATP, um den β-Lactam und den gesättigten Carbapenamkern zu bilden. Weitere Oxidation und Ringinversion liefert das grundlegende Carbapenem.

Administration [ edit ]

Aufgrund ihrer erweiterten Spektren, des Bestrebens, die Entstehung von Resistenzen zu vermeiden, und der Tatsache, dass sie im Allgemeinen eine schlechte orale Bioverfügbarkeit aufweisen, werden sie intravenös verabreicht im Krankenhaus für ernstere Infektionen. Forschungen zur Entwicklung eines wirksamen oralen Carbapenems sind jedoch im Gange. ^[40]

Siehe auch [ ] .

• Faropenem ist eng verwandt, aber es ist ein Penem, kein Carbapenem. ^[41]


• Antimikrobielle Resistenz
  
  • NDM-1 ist ein Enzym, das bakterielle Resistenz gegen Carbapenem-Antibiotika durch Hydrolyse des Carbapenem-Rückgrats einführt und dadurch seine Fähigkeit zur Hemmung der Zellwandsynthese inaktiviert.

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Externe Links [ edit ]