X-chromosomale Agammaglobulinämie - Wikipedia

X-gebundene Agammaglobulinämie
Synonyme	X-gebundene Hypogammaglobulinämie, Agamaglobulinämie vom Bruton-Typ, Bruton-Syndrom, geschlechtsgebundene Agammaglobulinämie [1]: 83
Specialty		Immunology

X-chromosomale Agammaglobulinämie XLA ] ist ein seltenes Gen 1952 entdeckte Erkrankung, die die Fähigkeit des Körpers beeinflusst, Infektionen zu bekämpfen. Als Form der Agammaglobulinämie, die X-verknüpft ist, ist sie bei Männern viel häufiger. Bei Menschen mit XLA erzeugt der Prozess der Bildung weißer Blutkörperchen keine reifen B-Zellen, ^[2] die sich als vollständiger oder nahezu vollständiger Mangel an Proteinen, den sogenannten Gamma-Globulinen, einschließlich Antikörpern, in ihrem Blutkreislauf manifestieren. B-Zellen sind Teil des Immunsystems und stellen normalerweise Antikörper (auch Immunglobuline genannt) her, die den Körper vor Infektionen schützen, indem sie eine humorale Immunantwort aufrechterhalten. Patienten mit unbehandelten XLA neigen dazu, schwere und sogar tödliche Infektionen zu entwickeln. Am Bruton-Tyrosinkinase-Gen (Btk) tritt eine Mutation auf, die zu einer schweren Blockierung der B-Zell-Entwicklung (im Stadium vor der B-Zelle bis zum unreifen B-Zell-Stadium) und zu einer verringerten Immunglobulin-Produktion im Serum führt. Btk ist insbesondere für die Vermittlung der Entwicklung und Reifung von B-Zellen durch einen Signaleffekt auf den B-Zell-Rezeptor BCR verantwortlich. Patienten treten typischerweise in der frühen Kindheit mit wiederkehrenden Infektionen auf, insbesondere mit extrazellulären, eingekapselten Bakterien. ^[3] Es wird angenommen, dass XLA mit einer Häufigkeit von etwa 1 von 200.000 Lebendgeburten ^[4] und einer Häufigkeit eine relativ geringe Inzidenz von Erkrankungen aufweist von etwa 1: 100.000 ^[5] männlichen Neugeborenen. Es hat keine ethnische Veranlagung. XLA wird durch Infusion von humanem Antikörper behandelt. Die Behandlung mit gepooltem Gammaglobulin kann keine funktionelle Population von B-Zellen wiederherstellen, aber es ist ausreichend, um die Schwere und Anzahl der Infektionen aufgrund der passiven Immunität, die von den exogenen Antikörpern gewährt wird, zu reduzieren. ^[3]

XLA wird durch eine Mutation auf dem X-Chromosom verursacht eines einzigen Gens, das 1993 identifiziert wurde und ein Enzym produziert, das als Brutons Tyrosinkinase oder Btk bekannt ist. ^[3] XLA wurde erstmals von Dr. Ogden Bruton in einer bahnbrechenden Forschungsarbeit von 1952 charakterisiert, in der ein Junge beschrieben wurde, der keine Immunität entwickeln konnte häufige Erkrankungen und Infektionen im Kindesalter. ^[6] Es ist die erste bekannte Immunschwäche und wird mit anderen erblichen (genetischen) Defekten des Immunsystems klassifiziert, die als primäre Immundefizienzstörungen bezeichnet werden.

Anzeichen und Symptome [ edit ]

Betrifft Männer in 50% der Fälle, wenn die Mutter Trägerin des Gens ist. Kindern geht es bis 6–9 Monate gut. Bei wiederkehrenden Infektionen mit Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Hepatitis-Virus und Enterovirus-ZNS-Infektionen. Die Untersuchung zeigt eine lymphatische Hypoplasie (Mandeln und Adenoide, keine Splenomegalie oder Lymphadenopathie). Bei allen Immunglobulinen gibt es eine signifikante Abnahme.

Genetik [ edit ]

Die meisten Antikörper sind Gammaglobuline. Antikörper werden hauptsächlich von Plasmazellen gebildet, bei denen es sich um Tochterzellen der B-Zelllinie handelt. Das Btk - Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der Reifung von B - Zellen im Knochenmark. Wenn es mutiert ist, können sich unreife Pro - B - Lymphozyten nicht zu Prä - B - Lymphozyten entwickeln, die sich normalerweise zu reifen (naiven) B - Zellen entwickeln, die die Bakterienzellen verlassen Knochenmark in den Blutkreislauf.

Die Störung wird X-chromosomal-rezessiv vererbt, da das damit verknüpfte Gen auf dem X-Chromosom liegt) und ist fast ausschließlich auf die Söhne asymptomatischer weiblicher Träger beschränkt. ^[3] Dies liegt daran, dass Männer nur eine Kopie haben des X-Chromosoms, während Frauen zwei Kopien haben; Eine normale Kopie eines X-Chromosoms kann Mutationen im anderen X-Chromosom ausgleichen, so dass sie weniger symptomatisch sind.

Es besteht eine 30-50% ige Chance für XLA-Patienten mit einer positiven genetischen Vererbung in der Familie. Die übrigen Fälle treten als zufällige Mutationen auf. ^[4] Wenn eine weibliche Trägerin ein männliches Kind zur Welt bringt, besteht eine 50% ige Chance, dass der Mann XLA bekommt. Eine weibliche Trägerin hat eine Chance von 25%, ein betroffenes männliches Kind zur Welt zu bringen. Ein XLA-Patient wird das Gen weitergeben, und alle seine Töchter werden XLA-Träger sein, was bedeutet, dass männliche Enkelkinder von Töchtern eines XLA-Patienten eine 50% ige Chance haben, XLA zu erben. Eine weibliche XLA-Patientin kann nur als Kind eines XLA-Patienten und einer Trägermutter auftreten. XLA kann auch selten aus einer spontanen Mutation im Fötus einer Mutter ohne Trägermittel resultieren.

Diagnose [ edit ]

Die XLA-Diagnose beginnt in der Regel aufgrund rezidivierender Infektionen in der Vorgeschichte, meistens in den Atemwegen, durch die Kindheit. Dies ist auf die humorale Immunschwäche zurückzuführen. ^[4] Die Diagnose ist wahrscheinlich, wenn bei Bluttests der völlige Mangel an zirkulierenden B-Zellen (bestimmt durch den B-Zellmarker CD19 und / oder CD20) sowie niedrige Konzentrationen aller Antikörperklassen, einschließlich IgG, IgA, IgM, IgE und IgD ^[3]

Wenn XLA vermutet wird, ist es möglich, einen Western Blot-Test durchzuführen, um zu bestimmen, ob das Btk-Protein exprimiert wird. Die Ergebnisse eines genetischen Bluttests bestätigen die Diagnose und werden die spezifische Btk-Mutation identifizieren, ^[3] jedoch verbieten ihre Kosten die Verwendung bei Routineuntersuchungen für alle Schwangerschaften. Frauen mit einem XLA-Patienten in ihrer Familie sollten vor der Schwangerschaft eine genetische Beratung in Anspruch nehmen. Obwohl die Symptome eines XLA und anderer primärer Immunerkrankungen (PID) wiederholte und oft schwere Infektionen umfassen, kann die durchschnittliche Zeit für die Diagnose einer PID bis zu 10 betragen ^{Zitat erforderlich ]}

Behandlung [ ]

Die häufigste Behandlung von XLA ist eine intravenöse Infusion von Immunglobulin (IVIg, human) IgG-Antikörper) alle 3–4 Wochen auf Lebenszeit. IVIg ist ein menschliches Produkt, das aus Tausenden von Blutspenden gewonnen und gepoolt wird. IVIg heilt XLA nicht, erhöht jedoch die Lebenserwartung und Lebensqualität des Patienten, indem es eine passive Immunität erzeugt und das Immunsystem stärkt. ^[3] Durch die Behandlung wird die Anzahl und der Schweregrad von Infektionen reduziert. Mit IVIg können XLA-Patienten ein relativ gesundes Leben führen. Ein Patient sollte versuchen, einen Zustand zu erreichen, in dem sein IgG-Blutbild 800 mg / kg übersteigt. Die Dosis basiert auf dem Gewicht des Patienten und dem IgG-Blutbild.

Muskelinjektionen von Immunglobulin (IMIg) waren üblich, bevor IVIg vorherrschend war, sind jedoch weniger wirksam und viel schmerzhafter; Daher ist IMIg jetzt ungewöhnlich. Subkutane Behandlung (SCIg) wurde kürzlich von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) genehmigt, was bei schweren Nebenwirkungen der IVIg-Behandlung empfohlen wird.

Antibiotika sind eine weitere häufige ergänzende Behandlung. Lokale Behandlung mit Antibiotika (Tropfen, Lotionen) wird nach Möglichkeit der Langzeitbehandlung gegenüber der systemischen Behandlung (Pillen) vorgezogen. Eine der zukünftigen Perspektiven der XLA-Behandlung ist die Gentherapie, die möglicherweise XLA heilen kann. Die Gentherapie-Technologie steckt noch in den Kinderschuhen und kann schwere Komplikationen wie Krebs und sogar den Tod verursachen. Darüber hinaus sind der langfristige Erfolg und die Komplikationen dieser Behandlung noch nicht bekannt.

Andere Überlegungen [ edit ]

Es ist nicht empfehlenswert und gefährlich für XLA-Patienten, abgeschwächte Lebendimpfstoffe wie Polio oder Masern, Mumps, Röteln (MMR-Impfstoff) zu erhalten. ^[3] Besonderes Augenmerk gilt der Vermeidung des oralen, abgeschwächten Polioimpfstoffs vom Typ SABIN, der bei XLA-Patienten Polio verursacht hat. Außerdem ist nicht bekannt, ob aktive Impfstoffe im Allgemeinen einen positiven Effekt auf XLA-Patienten haben, da ihnen die normale Fähigkeit zur Aufrechterhaltung des Immungedächtnisses fehlt.

XLA-Patienten sind besonders anfällig für Viren der Enterovirus-Familie und hauptsächlich für: Poliovirus, Coxsackie-Virus (Hand-, Fuß- und Mundkrankheit) und Echoviren. Diese können zu schweren Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie chronische Enzephalitis, Meningitis und Tod führen. Ein experimentelles Antivirusmittel, Pleconaril, wirkt gegen Picornaviren. XLA-Patienten sind jedoch offensichtlich immun gegen das Epstein-Barr-Virus (EBV), da ihnen reife B-Zellen (und damit HLA-Co-Rezeptoren) fehlen, die für die Virusinfektion benötigt werden. ^[7] Patienten mit XLA haben ebenfalls eine höhere Wahrscheinlichkeit Eine Geschichte der septischen Arthritis ^[4]

Es ist nicht bekannt, ob XLA-Patienten allergische Reaktionen auslösen können, da ihnen funktionelle IgE-Antikörper fehlen. Es besteht keine besondere Gefahr für XLA-Patienten mit Haustieren oder Aktivitäten im Freien. ^[3] Im Gegensatz zu anderen primären Immundefekten haben XLA-Patienten kein höheres Risiko für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen.

Agammaglobulinämie (XLA) ähnelt der primären Immundefizienzstörung Hypogammaglobulinämie (CVID), und ihre klinischen Bedingungen und Behandlung sind nahezu identisch. Obwohl es sich bei XLA um eine angeborene Erkrankung mit bekannten genetischen Ursachen handelt, kann CVID im Erwachsenenalter auftreten und ihre Ursachen sind noch nicht verstanden.
XLA wurde auch historisch als Severe Combined Immunodeficiency (SCID), eine weitaus schwerwiegendere Immunschwäche ("Bubble boys"), verwechselt. Zur Untersuchung von XLA wird ein Labormausstamm (XID) verwendet. Diese Mäuse haben eine mutierte Version des Maus-Btk-Gens und zeigen eine ähnliche, jedoch mildere Immunschwäche wie bei XLA. ^{Zitat erforderlich}

Siehe auch [ ] ]

Referenzen [ ]

1. ^ James, William D .; Berger, Timothy G .; et al. (2006). Andrews-Erkrankungen der Haut: klinische Dermatologie . Saunders Elsevier. ISBN 0-7216-2921-0.
   


2. ^ "X-chromosomierte Agammaglobulinämie: Immundefizienzstörungen: Merck Manual Professional" . 2008-03-01 .
   


3. ^ ^{a b} [19599062] c ^{d e} f
   ^{g h i} X-Linked Agammaglobulinämie-Patienten- und Familienhandbuch für die primären Immunerkrankungen. Dritte Edition. 2001. Veröffentlicht von der Immune Deficiency Foundation
   


4. ^ ^{a b c} [19459901] ^d Chun, Jin-Kyong; Lee, Taek Jin; Lied, Jae Woo; Linton, John A; Kim, Dong Soo (2008-02-29). "Analyse klinischer Präsentationen der Bruton-Krankheit: Ein Überblick über 20 Jahre gesammelte Daten von pädiatrischen Patienten im Severance Hospital". Yonsei Medical Journal . 49 (1): 28–36. Doi: 10.3349 / JMJ.2008.49.1.28. ISSN 0513-5796. PMC 2615253 . PMID 18306466.
   


5. ^ Mahmoudi, Massoud (2007). Allergie und Asthma: Praktische Diagnose und Behandlung . McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07-147173-2.
   


6. ^ Bruton OC (1952). "Agammaglobulinämie". Pädiatrie . 9 (6): 722–8. PMID 14929630. . Wiedergabe in Buckley CR (1998). Agammaglobulinämie, von Col. Ogden C. Bruton, MC, USA, Pediatrics, 1952; 9: 722-728. Pädiatrie . 102 (1 Pt 2): 213–5. PMID 9651432.
   


7. ^ Faulkner GC, SR Burrows, Khanna R., DJ Moss, Bird AG, Crawford DH (Februar 1999). "X-Linked Agammaglobulinämie-Patienten sind nicht mit dem Epstein-Barr-Virus infiziert: Auswirkungen auf die Biologie des Virus". Journal of Virology . 73 (2): 1555–64. PMC 103980 . PMID 9882361.
   

Externe Links [ edit ]